Zusammenfassung: Mäuse, denen ein spezifischer Serotoninrezeptor fehlt, verlernen die Angst schneller als solche, denen der Rezeptor fehlt. Die Ergebnisse öffnen die Tür für die Entwicklung neuer Behandlungen für PTBS und andere angstbedingte Störungen.
Quelle: ZU REIBEN
Serotonin, ein Neurotransmitter, spielt eine Schlüsselrolle beim Entstehen und Verlernen von Angst und Unruhe. Ein Forscherteam des Lehrstuhls für Allgemeine Zoologie und Neurobiologie unter der Leitung von Dr. Katharina Spoida und Dr. Sandra Süß vom Sonderforschungsbereich „Extinktionslernen“ der Ruhr-Universität Bochum untersuchte die zugrunde liegenden Mechanismen.
Die Forscher zeigten, dass Mäuse, denen ein spezifischer Serotoninrezeptor fehlt, die Angst viel schneller verlernen als der Wildtyp.
Die Studienergebnisse liefern eine tragfähige Erklärung dafür, wie Medikamente, die üblicherweise zur Behandlung von posttraumatischen Belastungsstörungen (PTBS) eingesetzt werden, unsere Gehirnaktivität verändern. Die Fähigkeit, Angst zu verlernen, ist bei Patienten mit PTBS oft beeinträchtigt, was die Umsetzung von Therapien erschwert.
Die Studie wurde in der Zeitschrift veröffentlicht Translationale Psychiatrie am 19. November 2022.
Angstreaktionen, die durch tägliche sensorische Eingaben ausgelöst werden
Menschen, die von einem traumatischen Erlebnis betroffen sind, leiden manchmal unter einer lang anhaltenden übertriebenen Angstreaktion. In solchen Fällen wird die Angstreaktion durch bestimmte Sinneseindrücke ausgelöst, die in unserer täglichen Umgebung auftreten und dann überwältigend werden können. Experten nennen diesen Zustand Posttraumatische Belastungsstörung (PTBS).
Bei dieser Störung ist es den Betroffenen nicht oder nur schwer möglich, den ehemals erlernten Zusammenhang zwischen einem neutralen Umweltreiz und der erlernten Angstreaktion zu verlernen, was den Therapieerfolg beeinträchtigt.
In dem Wissen, dass der Neurotransmitter Serotonin eine wichtige Rolle bei der Entstehung von Angst spielt, erforschte das Forscherteam seine Rolle beim Extinktionslernen, also dem Verlernen von Angst.
Dazu untersuchten sie sogenannte Knockout-Mäuse, denen aufgrund genetischer Veränderungen ein bestimmter Serotoninrezeptor, der 5-HT2C-Rezeptor, fehlte.
Diese Mäuse lernten innerhalb eines Tages, einen bestimmten Ton mit einem leichten, aber unangenehmen elektrischen Reiz zu assoziieren.
„Als Ergebnis dieses Lernprozesses zeigten sie am nächsten Tag eine Angstreaktion, die durch ein bewegungsloses Innehalten gekennzeichnet war, sobald der Ton abgespielt wurde, was wir ‚Einfrieren‘ nennen“, erklärt Katharina Spoida.
Das Fehlen des Empfängers ist ein Vorteil
Im nächsten Schritt spielten die Forscher den Mäusen den Ton wiederholt vor, ohne den elektrischen Reiz anzulegen.
„Interessanterweise haben wir festgestellt, dass Knockout-Mäuse viel schneller lernten, als der Ton den Angstreiz nicht vorhersagt, als Mäuse, denen diese spezifische genetische Veränderung fehlt“, sagt Katharina Spoida.
“Daher scheint das Fehlen des Serotoninrezeptors einen Vorteil für das Extinktionslernen zu bieten.”
Die Forscher untersuchten dieses Phänomen genauer und stellten fest, dass die Knockout-Mäuse Veränderungen ihrer neuronalen Aktivität in zwei verschiedenen Hirnarealen aufwiesen.
Eine davon ist eine bestimmte Unterregion des dorsalen Raphe Nucleus (DRN), der normalerweise der Hauptort der Serotoninproduktion in unserem Gehirn ist. Darüber hinaus fanden die Forscher aberrante neuronale Aktivität im sogenannten Nucleus of the Bed of the Stria Terminalis (BNST), der Teil der sogenannten erweiterten Amygdala ist.
„Bei den Knockout-Mäusen fanden wir zunächst eine erhöhte Basalaktivität in bestimmten Serotonin-produzierenden Zellen des dorsalen Raphe-Nucleus. In einem späteren Schritt haben wir gezeigt, dass das Fehlen des Rezeptors auch die neuronale Aktivität in zwei Unterkernen des BNST verändert, was letztlich das Extinktionslernen unterstützt“, erklärt Erstautorin Sandra Süß.
Die Forschungsergebnisse deuten auch auf eine Verbindung zwischen den beiden Gehirnregionen hin, was Wissenschaftler zu der Vermutung veranlasst, dass eine Interaktion wichtig ist, um das Extinktionslernen zu verbessern.
Mögliche Arzneimittelwirkung aufgedeckt
Die Ergebnisse der Studie können zeigen, wie Medikamente, die üblicherweise zur Behandlung von PTBS verwendet werden, die in dieser Studie analysierten Gehirnregionen beeinflussen.
„Es gibt bereits Medikamente im klinischen Einsatz, die die Menge an verfügbarem Serotonin regulieren, sogenannte selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer, kurz SSRIs“, sagt Katharina Spoida.
„Die Einnahme dieser Medikamente über einen längeren Zeitraum führt dazu, dass der betroffene Rezeptor weniger auf Serotonin anspricht, wie in unserem Knockout-Modell. Daher gehen wir davon aus, dass die von uns beschriebenen Veränderungen wesentlich für die positive Wirkung von SSRIs sein könnten“, ergänzt Sandra Süß.
Siehe auch
Die Forscher hoffen, dass ihre Ergebnisse dazu beitragen werden, in Zukunft gezieltere Behandlungsstrategien für Patienten mit PTBS zu entwickeln.
Über diese Angst und Neuigkeiten aus der PTBS-Forschung
Autor: Pressebüro
Quelle: ZU REIBEN
Kontakt: Pressestelle – RUB
Bild: Bild ist gemeinfrei
Ursprüngliche Forschung: Den freien Zugang.
„Die konstitutive Inaktivierung des 5-HT2C-Rezeptors erleichtert die Angstlöschung durch veränderte Aktivität eines dorsalen Raphebettkerns des Stria terminalis-Signalwegs“ von Sandra T. Süß et al. Translationale Psychiatrie
Zusammenfassung
Die konstitutive Inaktivierung des 5-HT2C-Rezeptors erleichtert die Angstlöschung durch veränderte Aktivität eines dorsalen Raphebettkerns des Stria terminalis-Wegs
Serotonin 2C (5-HT2CR)-Rezeptoren sind im gesamten Gehirn weit verbreitet und stark an der Pathophysiologie von Angststörungen wie der posttraumatischen Belastungsstörung (PTSD) beteiligt.
Obwohl in den letzten Jahren eine beträchtliche Menge an Beweisen die fördernde Wirkung von 5-HT2CRs auf ängstliches Verhalten unterstützt, ist die Beteiligung an erlernten Angstreaktionen und Angstauslöschung ziemlich unerforscht.
Hier haben wir eine 5-HT2CR-Knockout-Mauslinie (2CKO) verwendet, um neue Einblicke in die Beteiligung von 5-HT2CRs an neuronalen Angstschaltkreisen zu gewinnen. Unter Verwendung eines Angstkonditionierungsparadigmas zeigten unsere Ergebnisse, dass der globale Verlust von 5-HT2CR ausschließlich die Angstlöschung beschleunigt, ohne den Erwerb und Ausdruck von Angst zu beeinträchtigen.
Um die neuronalen Substrate zu untersuchen, die dem Extinktions-verstärkenden Effekt zugrunde liegen, kartierten wir das unmittelbare frühe Genprodukt cFos, einen Marker für neuronale Aktivität, im Nucleus dorsalis raphe (DRN), in der Tonsille und im Nucleus of the bed of the stria terminalis (BNST ).
Überraschenderweise zeigten unsere Ergebnisse zusätzlich zu den mit dem Aussterben verbundenen Veränderungen Veränderungen der neuronalen Aktivität sogar unter basalen Käfigbedingungen in bestimmten DRN- und BNST-Subregionen in 2CKO-Mäusen. Die neuronale Aktivität im dorsalen BNST wurde aufgrund der Inaktivierung von 5-HT2CR in eine Richtung verschoben, die die Extinktion begünstigt.
Schließlich ergab die Bewertung der DRN-BNST-Konnektivität unter Verwendung von anterograden und retrograden Verfolgungstechniken einen diskreten serotonergen Pfad, der von der am weitesten kaudal gelegenen Subregion der DRN (RDC) zum anterodorsalen Teil der BNST (BNSTad) projiziert. Dieser DRC-BNSTad serotonerge Weg zeigte eine erhöhte neuronale Aktivität in 2CKO-Mäusen.
Somit liefern unsere Ergebnisse neue Einblicke in das Netzwerk der Angstlöschung, indem sie einen spezifischen DRC-BNSTad-serotonergen Signalweg aufdecken, der einem auf 5-HT2CR ansprechenden Mechanismus mit großer Bedeutung bei der Behandlung von PTBS zugrunde liegt.