Viele neurodegenerative Erkrankungen oder Zustände, die aus dem Funktionsverlust oder dem Tod von Gehirnzellen resultieren, sind nach wie vor weitgehend unheilbar. Die meisten verfügbaren Behandlungen zielen nur auf einen der zahlreichen Prozesse ab, die zu einer Neurodegeneration führen können, die bei der vollständigen Behandlung von Symptomen oder dem Fortschreiten der Krankheit möglicherweise nicht wirksam ist, wenn überhaupt.
Aber was wäre, wenn Forscher die dem Gehirn innewohnenden Fähigkeiten nutzen würden, sich selbst zu reinigen und zu heilen? Meine Kollegen und ich vom Lukens Lab der University of Virginia glauben, dass das Immunsystem des Gehirns der Schlüssel zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen sein könnte. In unserer Forschung haben wir ein Protein gefunden, das möglicherweise verwendet werden könnte, um Immunzellen im Gehirn oder Mikroglia zu helfen, die Alzheimer-Krankheit abzuwehren.
Die Herausforderungen bei der Behandlung von Neurodegeneration
Keine verfügbare Behandlung für neurodegenerative Erkrankungen stoppt die fortschreitende Neurodegeneration und hilft gleichzeitig den betroffenen Bereichen des Körpers, zu heilen und sich zu erholen.
In Bezug auf Behandlungsversagen ist die Alzheimer-Krankheit vielleicht die berüchtigtste der neurodegenerativen Erkrankungen. Die Alzheimer-Krankheit, die mehr als 1 von 9 amerikanischen Erwachsenen im Alter von 65 Jahren und darüber betrifft, resultiert aus einer Hirnatrophie mit dem Tod von Neuronen und dem Verlust von Verbindungen zwischen ihnen. Diese Verluste tragen zum Gedächtnis- und kognitiven Rückgang bei. Milliarden von Dollar wurden in die Erforschung von Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit investiert, aber fast jedes bisher getestete Medikament ist in klinischen Studien gescheitert.
Multiple Sklerose ist eine weitere häufige neurodegenerative Erkrankung, die verbesserte Behandlungsmöglichkeiten erfordert. Diese Autoimmunerkrankung wird durch Immunzellen verursacht, die die schützende Hülle von Neuronen, bekannt als Myelin, angreifen. Der Abbau von Myelin führt zu Kommunikationsschwierigkeiten zwischen Neuronen und ihren Verbindungen mit dem Rest des Körpers. Gegenwärtige Behandlungen unterdrücken das Immunsystem und können potenziell schwächende Nebenwirkungen haben. Viele dieser Behandlungsoptionen gehen nicht auf die toxischen Wirkungen von Myelinresten ein, die sich im Nervensystem ansammeln und Zellen abtöten können.
Eine neue Grenze in der Behandlung von Neurodegeneration
Mikroglia sind Immunzellen, die sich als Gehirnzellen tarnen. Bei Mäusen stammen Mikroglia aus dem Dottersack eines Embryos und dringen dann während der frühen Entwicklung in das Gehirn ein. Der Ursprung und die Migration von Mikroglia beim Menschen werden noch untersucht.
Mikroglia spielen eine wichtige Rolle für das reibungslose Funktionieren des Gehirns. Wie andere Immunzellen reagieren Mikroglia schnell auf Krankheitserreger und Schäden. Sie helfen, Verletzungen zu beseitigen und betroffenes Gewebe zu reparieren, und können auch eine aktive Rolle bei der Bekämpfung von Krankheitserregern spielen. Mikroglia können auch Gehirnentzündungen regulieren, ein normaler Teil der Immunantwort, der Schwellungen und Schäden verursachen kann, wenn er nicht kontrolliert wird.
Mikroglia unterstützen auch die Gesundheit anderer Gehirnzellen. Beispielsweise können sie Moleküle freisetzen, die die Widerstandsfähigkeit fördern, wie das BDNF-Protein, von dem bekannt ist, dass es das Überleben und die Funktion von Neuronen fördert.
Aber der Grundstein von Microglia sind seine unglaublichen Hausmeisterfähigkeiten. Von allen Arten von Gehirnzellen haben Mikroglia die hervorragende Fähigkeit, Schmutz im Gehirn zu beseitigen, darunter beschädigtes Myelin bei Multipler Sklerose, Teile toter Zellen und Beta-Amyloid, ein toxisches Protein, das für die Alzheimer-Krankheit charakteristisch ist. Sie erreichen dies, indem sie Trümmer in ihrer Umgebung verbrauchen und abbauen, wodurch sie effektiv den Müll um sie herum und ihre Nachbarzellen essen.
Angesichts der vielen kritischen Rollen, die Mikroglia bei der Aufrechterhaltung der Gehirnfunktion spielen, besitzen diese Zellen möglicherweise die Fähigkeit, mehrere Arme von neurodegenerationsbedingter Dysfunktion anzugehen. Darüber hinaus sind Mikroglia als ständige Bewohner des Gehirns bereits in Best Practices zum Schutz des Gehirns geschult. Diese Faktoren versetzen die Mikroglia in die perfekte Position für Forscher, um ihre inhärenten Fähigkeiten zum Schutz vor Neurodegeneration zu nutzen.
Neue Daten aus Tiermodellen und menschlichen Patienten weisen darauf hin, dass Mikroglia auch bei der Entstehung neurodegenerativer Erkrankungen eine bisher unterschätzte Rolle spielen. Viele genetische Risikofaktoren für Krankheiten wie die Alzheimer-Krankheit und Multiple Sklerose sind eng mit einer abnormalen Mikrogliafunktion verbunden. Diese Ergebnisse stützen eine wachsende Zahl von Tierstudien, die darauf hindeuten, dass Störungen der Mikrogliafunktion zum Ausbruch und zur Schwere neurologischer Erkrankungen beitragen können.
Dies wirft die folgende logische Frage auf: Wie können Forscher Mikroglia nutzen, um das Nervensystem vor Neurodegeneration zu schützen?
Nutzen Sie die Magie der Mikroglia
In der jüngsten Studie unseres Labors untersuchten wir ein entscheidendes Protein namens SYK, das Mikroglia verwendet, um ihre Reaktion auf Neurodegeneration zu manipulieren.
Unsere Mitarbeiter entdeckten, dass Mikroglia die SYK-Aktivität erhöhen, wenn sie auf Trümmer in ihrer Umgebung treffen, wie z. B. Beta-Amyloid bei der Alzheimer-Krankheit oder Myelintrümmer bei Multipler Sklerose. Als wir die SYK-Funktion in Mikroglia hemmten, stellten wir fest, dass sich in Mausmodellen mit Alzheimer-Krankheit doppelt so viel Beta-Amyloid und in Mausmodellen mit Alzheimer-Krankheit sechsmal so viel Myelinreste ansammelten Multiple Sklerose.
Die Blockierung der SYK-Funktion in der Mikroglia von Alzheimer-Mausmodellen verschlechterte auch die neuronale Gesundheit, was durch zunehmende Konzentrationen toxischer neuronaler Proteine und eine Zunahme der Anzahl sterbender Neuronen angezeigt wird. Dies korrelierte mit einem beschleunigten kognitiven Verfall, da die Mäuse einen räumlichen Gedächtnistest nicht lernten. In ähnlicher Weise verschlimmerte die Veränderung von SYK in Mausmodellen mit Multipler Sklerose die motorische Dysfunktion und behinderte die Myelinreparatur. Diese Ergebnisse zeigen, dass Mikroglia SYK verwenden, um das Gehirn vor Neurodegeneration zu schützen.
Doch wie schützt SYK das Nervensystem vor Schädigung und Degeneration? Wir fanden heraus, dass Mikroglia SYK verwenden, um zu Trümmern im Gehirn zu wandern. Es hilft auch Mikroglia, diese Trümmer zu beseitigen und zu zerstören, indem es andere Proteine stimuliert, die an Reinigungsprozessen beteiligt sind. Diese Jobs unterstützen die Idee, dass SYK den Mikroglia hilft, das Gehirn zu schützen, indem es sie anweist, giftige Materialien zu entfernen.
Schließlich wollten wir wissen, ob wir SYK nutzen könnten, um eine „Super-Mikroglia“ zu schaffen, die helfen könnte, Trümmer zu beseitigen, bevor sie die Neurodegeneration verschlimmern. Als wir Mäusen ein Medikament gaben, das die SYK-Funktion verstärkte, stellten wir fest, dass die Alzheimer-Mausmodelle eine Woche nach Verabreichung des Medikaments weniger Plaques im Gehirn aufwiesen. Dieser Befund weist auf das Potenzial für eine erhöhte Mikroglia-Aktivität zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit hin.
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Der Horizont der Behandlungen für Mikroglia
Zukünftige Studien werden erforderlich sein, um zu sehen, ob die Schaffung eines Super-Mikroglia-Reinigungsteams zur Behandlung neurodegenerativer Erkrankungen beim Menschen von Vorteil ist. Unsere Ergebnisse deuten jedoch darauf hin, dass Mikroglia bereits eine Schlüsselrolle bei der Vorbeugung neurodegenerativer Erkrankungen spielen, indem sie helfen, Giftmüll aus dem Nervensystem zu entfernen und die Heilung geschädigter Bereiche zu fördern.
Es ist jedoch möglich, zu viel des Guten zu haben. Eine übermäßige Entzündung, die durch Mikroglia verursacht wird, könnte die neurologische Erkrankung verschlimmern. Wir glauben, dass die Ausstattung von Mikroglia mit den richtigen Anweisungen, um ihre nützlichen Funktionen zu erfüllen, ohne weiteren Schaden zu verursachen, eines Tages dazu beitragen könnte, neurodegenerative Krankheiten zu behandeln und zu verhindern.
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